Agradecimentos!

Para finalizar, queremos ressaltar quão importante foi para nosso aprendizado esses estudos, não só as postagens, como também a apresentação. Esperamos que possamos ajudar àqueles que pouco conhecem sobre os assuntos aqui tratados. Obrigada!

Postado por: Manuela Chianca

Corticóide inalatório: efeitos no crescimento e na supressão adrenal.

Um artigo publicado em julho de 2005 relaciona com embasamento científico alguns efeitos do corticóide inalado com o crescimento e o bom desempenho da glândula adrenal.

O artigo pode ser visualizado no link abaixo.

Artigo científico: Corticóides inalatórios

Eis aqui alguns trechos do artigo:(OBS: todos os trechos entre colchetes e em itálico, não pertecem ao artigo, são comentários feitos pelo aluno.)

"Resumo: Este artigo é uma revisão da literatura médica sobre os corticosteróides inalatórios e seus efeitos no crescimento e na supressão adrenal em crianças e adolescentes. Utilizaram-se o Medline e artigos publicados em jornais científicos nacionais e internacionais, principalmente nos últimos cinco anos, para a revisão da literatura. 

Há controvérsias acerca dos efeitos colaterais dos corticóides inalatórios. Nos 21 estudos sobre crescimento e uso de corticóides inalatórios,"  [O estudo foi realizado com 1.041 crianças, utilizando budesonida, nedocromil (corticóides comumente utilizados em tratamentos de asma e rinite não-infecciosa) e placebo(grupo controle).]  "notou-se que houve diferença significativa no primeiro ano (retardo de 1 a 1,5 cm) quando se utilizou principalmente beclometasona e budesonida inalatórias, mas não se verificou diferença na altura final adulta quando estudos de mais longa duração foram conduzidos, fazendo-se relação com a altura dos pais. Entretanto, em dez artigos sobre uso de corticóide inalatório e supressão adrenal, foram relatadas hipoglicemia, parada de ganho de peso e altura, e alterações nos exames de cortisol sérico matinal e urinário de 24 h,"  [Evidências em número considerado relevante para a pesquisa científica.]  "principalmente com uso de doses altas de corticóide inalatório. 

Corticóides inalatórios podem diminuir o crescimento no primeiro ano de uso, mas não a altura final adulta. São necessárias mais pesquisas com longo tempo de acompanhamento de crianças em uso de corticóide inalatório para se avaliar o impacto sobre o crescimento final. Monitorar a altura é uma medida para se avaliar eficácia e segurança no uso de corticóide inalatório em crianças. Exames que avaliam o eixo hipotalâmico pituitário adrenal e a insuficiência adrenal devem ser correlacionados com sintomas clínicos ou efeitos colaterais."

(...) 

[Após discorrer sobre os efeitos no crescimento e no desempenho adrenal, os autores também enfatizam a existência de fatores que influenciam na absorção do medicamento pelo organismo, tais como o tipo de medicamento (a taxa de absorção no fígado é diferente), o tipo de inalador utilizado, etc.]

"Conclusões: Os autores concluem, após a revisão da literatura, que há diferença significativa na altura no primeiro ano em uso principalmente de beclometasona e budesonida inalatórias, não se verificando diferença na altura final adulta quando estudos de mais longa duração foram conduzidos ou quando se fez relação do crescimento com a altura dos pais."  [Ou seja, na maioria dos casos, apesar de haver uma diferença de altura enquanto criança, após a puberdade ela atinge a normalidade.]  "Entretanto, em dez artigos sobre casos de supressão adrenal foram relatadas hipoglicemia, parada de ganho de peso e altura e alterações nos exames de cortisol sérico matinal, principalmente com o uso de doses altas de corticóide inalatório. Corticóides inalatórios podem diminuir o crescimento no primeiro ano, mas não a altura final adulta.

Após a revisão destes artigos conclui-se que para se manter a eficácia dos corticóides inalatórios com segurança, as crianças devem ser acompanhadas com monitoração de altura. Se houver uso de altas doses ou diminuição do ritmo de crescimento, devem ser realizados exames para avaliar a função do eixo hipotálamo-hipófise adrenal para detectar e, se for o caso, tratar a insuficiência adrenal. São necessárias mais pesquisas por longo tempo de acompanhamento de crianças em uso de corticóide inalatório para se avaliar o seu impacto sobre o crescimento final. Monitorar a altura é uma medida para se avaliar a eficácia e segurança do uso de corticóide inalatório em crianças. A relação dos exames para se avaliar o eixo hipotalâmico pituitário adrenal e insuficiência adrenal necessita de melhor elucidação quanto à correlação com sintomas clínicos ou efeitos colaterais. (...)"

Bibliografia: www.scielo.br/scielo.php?pid=S1806-37132005000400012&script=sci_arttext

Todas as referências bibliográficas estão contidas no link.

Postado por: Matheus Naves Gonçalves.

TSH e cAMP: um relacionamento interessante

             O TSH, também conhecido como tireotropina, é uma glicoproteína com peso molecular de 28000. Como já vimos, ele atua sobre todas as atividades de secreção da glândula. Para efeito de curiosidade, seu efeito mais precoce após o uso/secreção é aumentar a proteólise da tireoglobulina.

            Mas como as células tireodeanas reagem a este hormônio, e passam a secretar/produzir mais hormônios tireodeanos? Pois é, galera, o grande responsável pelos efeitos é o sistema do “segundo-mensageiro”. Primeiramente, o TSH chega até a célula e se liga ao seu receptor específico. Este receptor, então, ativa a adenilato-ciclase, que utiliza ATP para produzir cAMP e pirofosfato (PPi) como produtos. 

            No citosol, ter níveis normais de cAMP significa possuí-lo em concentração de 10^-7M. Caso a célula seja estimulada por algum hormônio a produzir cAMP, essa concentração pode ser elevada de 2 a 100 vezes (no caso do TSH, como se trata de aumentar a taxa metabólica da célula, temos altas concentrações de cAMP). Geralmente, os receptores de adenilato-ciclase estão acoplados à proteína G. Já foram identificados 6 genes que codificam tipos diferentes de adenilato-ciclase.  Elas são proteínas de membrana, com nada menos que 12 domínios que atravessam a membrana.

            Calma lá, ativamos o receptor de membrana do TSH, que estava acoplado a uma proteína tal G, que ativa a formação de cAMP. O mecanismo intracelular pelo qual o cAMP atua está relacionado, muitas vezes e inclusive no caso do TSH, com a proteína quinase A (PKA). Esta proteína quinase A, como já sabemos, promove múltiplas fosforilações na célula. Vejamos qual o efeito do cAMP sobre ela: quando em falta de cAMP, a PKA está na forma inativada, a saber, é um tetrâmero que não é capaz de gerar fosforilações; quando VÁRIAS moléculas de cAMP se ligam ao sítio regulatório da quinase, o tetrâmero se desfaz e agora possuímos o sítio catalítico livre livre.

          

            Vocês bem se lembram que o hormônio tireodeano se liga a um receptor de hormônio no núcleo da célula, onde ativa genes para transcrição de enzimas e outras coisas que iam aumentar o metabolismo celular. Pois é, qual não foi minha reação ao descobrir que o aumento da concentração de cAMP eleva a transcrição também? Da mesma maneira que o hormônio tireodeano, há a codificação de importantes enzimas e proteínas transportadoras de íons. Olha só: quando o tetrâmero PKA é desfeito(via c AMP), fica à vista a unidade catalítica. Só que também fica à vista, a seqüência de localização nuclear da quinase. Opa, então ela vai parar no núcleo! A PKA, então, induz fosforilação e ativação de proteínas regulatórias de genes regulados por cAMP (CREBs).

            Quando li isso, tudo fez sentido. Afinal, como o TSH induziria todos os processos para aumentar a secreção/produção de hormônios tireodeanos? Ora, basta fosforilar as CREBs e contar com seu controle de expressão gênica, para promover as enzimas que otimizam a produção/secreção de T₃ e T_4.

_{Referências bibliográficas:} 

 Devlin, Thomas M. – Manual de Bioquímica com Correlações Clínicas – tradução da 4^ª edição americana, 1998, Ed. Edgard Blucher Ltda

 

_{Postado por: Pedro Luiz Monteiro Belmonte}

 

As estruturas protéicas relacionadas aos mineralocorticóides

            Três estruturas protéicas estão intimamente relacionadas a ação dos mineralocorticóides: o receptor de mineralocorticóides, o Canal de sódio sensível a amilorida (ENaC) e a Na⁺/K⁺ ATPase. O primeiro desencadeia os processos que culminarão no aumento da reabsorção de sódio e da eliminação de potássio e os outros dois são os complexos protéicos que são sintetizados por estímulo da aldosterona no interior das células, ou seja, em última análise são estes dois que seqüestram sódio e eliminam potássio.

O receptor de mineralocorticóides (MR):

O MR pertence à superfamília dos receptores nucleares, da qual fazem parte os outros receptores de hormônios esteróides (glicocorticóides, progesterona, estrogênio e androgênios), o receptor dos hormônios tireoidianos, o receptor do ácido retinóico, o receptor da vitamina D e os chamados receptores nucleares órfãos, cujos ligantes ainda não foram identificados. O MR atua como fator de transcrição dependente da ligação ao hormônio aldosterona, exercendo seus efeitos através da indução ou repressão de genes-alvo específicos ⁽¹⁾. Mutações no gene do MR levam à codificação de receptores com ação diminuída ou proteínas anômalas que podem causar uma doença rara (por isso não mereceu um post só para ela) chamada Pseudo-hipoaldosteronismo. Pessoas com esta doença têm os efeitos da aldosterona bloqueados, não por falta de produção deste hormônio, mas por defeitos na síntese do MR e/ou do ENaC.

·        O ENaC (Canal de sódio sensível a amilorida):

O ENaC está localizado na membrana apical de células epiteliais polarizadas, onde faz a mediação do transporte transepitelial de sódio. Nos rins, o ENaC é encontrado no néfron distal, onde a reabsorção de sódio é controlada pela aldosterona. Sob condições fisiológicas, a reabsorção de sódio no néfron distal representa somente 5% do total filtrado; entretanto, esta reabsorção pode aumentar consideravelmente em resposta à secreção de aldosterona ou de vasopressina. Esse controle hormonal é essencial para o ajuste "fino" da reabsorção salina no néfron distal e para a manutenção do balanço hidro-salino.  Mutações inativadoras em homozigose nos genes codificadores das subunidades do ENaC levam à falência na reabsorção de sódio com conseqüente perda de sal em diversos órgãos-alvo⁽¹⁾.

·        A Na⁺/K⁺ ATPase:

A maioria das células animais possuem mais potássio e menos sódio no seu interior se comparadas ao meio extracelular. Este gradiente de concentração é mantido por transporte ativo através da membrana plasmática envolvendo a enzima Na⁺/K⁺ ATPase, que acopla a quebra do ATP à movimentação simultânea do Na⁺ e do K⁺, contra seus gradientes de concentração. A Na⁺/K⁺ ATPase é uma proteína integral de membrana com duas unidades que atravessam a membrana. Você pode estar achando incoerente a células terem menos sódio no seu interior, já que a aldosterona promove a reabsorção de sódio, mas ela reabsorve sódio para o meio extracelular e não para o interior das células. Animações que ilustram o mecanismo de funcionamento da Na⁺/K⁺ ATPase podem ser vistas em: http://www.brookscole.com/chemistry_d/templates/student_resources/shared_resources/animations/ion_pump/ionpump.html

Referências Bibliográficas:

·        Rosa,F.L.F. & Antonini,S.R.R.;  Resistência aos mineralocorticóides: pseudo-hipoaldosteronismo tipo 1.

As partes com a marcação ⁽¹⁾ foram extraídas do artigo acima com pequenas adaptações.

·        Lehninger,L.A; Nelson,D.L. & Cox,M.M. Principios de Bioquimica. 2ªed. Sarvier.
    Postado por: Danilo Aquino Amorim.

Fármacos e mineralocorticóides

Para podermos entender os principais aspectos farmacológicos relacionados aos mineralocorticóides temos que relembrar alguns conceitos básicos a respeito dessa classe de corticóides. Primeiro que estes hormônios promovem aumento da secreção de potássio e da reabsorção tubular renal de sódio: o potássio é eliminado pela urina e o sódio permanece no líquido extracelular. Outra informação que será relevante é a via de síntese dos mineralocorticóides (encontra-se no último post relacionado a mineralocorticóides), haja visto que o principio de ação da maioria dos fármacos esta no fato de inibir ou estimular as enzimas que participam das reações de síntese destes hormônios.

Os principais fármacos relacionados aos mineralocorticóides são os antagonistas da aldosterona, pois podem ser utilizados no tratamento da Síndrome de Conn (Hiperaldosteronismo primário). Como o hiperaldosteronismo primário é caracterizado pela secreção de aldosterona além do normal, os fármacos utilizados para combater esta doença devem inibir a ação ou a síntese de aldosterona.

A espironolactona é um antagonista competitivo da aldosterona, ou seja, se associa aos receptores de mineralocorticóides e impede que a aldosterona inicie seu mecanismo de ação (ver: “Entendendo a ação dos mineralocorticóides”). Possui grande efeito anti-hipertensivo, porém pequeno efeito diurético. Possui meia-vida plasmática de apenas 10 minutos, mas seu metabólito ativo, canrenoma, tem meia-vida plasmática de 16 horas, o que significa que seus efeitos cairão a metade só depois de 16 horas. Os principais efeitos indesejáveis incluem hipercalemia (acúmulo de potássio no líquido extracelular), desconforto gastrointestinal, e mais raramente, ginecomastia, distúrbios menstruais e atrofia testicular.

Um análogo da espironolactona, a eplerenoma, recentemente comercializada tem indicações e mecanismo de ação semelhantes, embora tenha menos efeitos colaterais.

Triantereno e amilorida são fármacos que bloqueiam os canais de sódio luminais inibindo a reabsorção de sódio e a eliminação de potássio, devem ser utilizados com diuréticos para se evitar o acúmulo de potássio. São, também, antagonistas da aldosterona.

O trilostano inibe a síntese de aldosterona, mas também inibe a síntese de todos os demais tipos de esteróides da supra-renal e por isso não é usado no tratamento da Síndrome de Conn.

Referências Bibliográficas:

Rang, H.P. & Dale,M.M.  Farmacologia. 6ª ed. Churchill Livingstone. 

 Postado por: Danilo Aquino Amorim.

Doença de Graves: Diagnóstico e Tratamento

Há algum tempo prometi dar informações sobre o diagnóstico e tratamento da Doença de Graves; pois então, vamos a elas. Mas, antes, convém destacar que não são coisas tão simples; envolvem uma série de variáveis, que dependem do tipo de paciente, sobretudo.  Nem tudo está perdido. Obviamente que posso explicar de maneira geral, para ao menos possuirmos alguma ideia acerca do assunto.

(É aconselhável dar uma lidinha no post sobre DG)

Diagnóstico

Uma baixa do TSH associada a altas taxas de hormônio tireoideano confirmam o diagnóstico de hipertireoidismo. Mas ainda não cravamos o diagnóstico para DG, uma vez que várias patologias podem se manifestar através do hipertireoidismo. Precisamos de mais informações para identificar (ou não) essa doença auto-imune. Recorremos, então, ao anticorpo anti-rTSH (anti-receptor de TSH), aquele mesmo, que ataca os receptores de TSH, estimulando-os. 

 

Só que há algumas considerações a serem feitas no presente momento: (1) anti-rTSH não é apenas um anticorpo. Existem vários anticorpos que agem sobre o receptor de TSH, e se dividem em 2 classes: estimulantes e bloqueadores. Contudo, num indivíduo que apresenta hipertireoidismo, a dosagem de algum desses anti-rTSH indica que são estimulantes. (2) Em algumas pessoas a dosagem desses anticorpos é dificultada, uma vez que eles existem em baixas concentrações.

Em pacientes que apresentam exoftalmia há um procedimento já estabelecido para determinar se é ou não graves: geralmente, a dosagem de anticorpo contra colágeno XIII está associada a Graves. Agora, se a proptose (exoftalmia) for unilateral, é importante se fazer uma ressonância magnética para eliminarmos a suspeita de câncer retrobulbar ou má formação vascular.  

Tratamento

Infelizmente, falamos de uma doença auto-imune, ou seja, o tratamento perfeito não está ao nosso alcance. O que temos são duas saídas: controlar a sintomatologia e reduzir a síntese de hormônio tireoideano. 

- Controle dos sintomas: β-bloqueadores.

                Já se constatou que a alta atividade de tireoide está relacionada com o aumento de receptores adrenérgicos em vários tecidos. Logo, deduzimos que muita coisa pode sair desse fato, uma vez que temos mais portas de entrada para mecanismos regulatórios (inibição/excitação). Assim, esse efeito é responsável por vários dos sintomas do hipertireoidismo. O uso de β-bloqueadores diminui o número de “portas abertas”, o que reduz consideravelmente o efeito indesejável.  

                Mas não é pra sair usando de todo jeito. A convenção é usar β-bloqueadores quando os sintomas estiverem do leve moderado para forte.

               

- Redução da síntese de hormônio:

               

                No meu último post, amigos, falei sobre uma droga que é capaz de inibir a peroxidase tireoideana. Inibe, portanto, a síntese de hormônio. Oras, usemos essa droga. E é isso que se faz. O nome dela tá aí no último post, mas coloco-o aqui em português de Portugal (donde veio o artigo base do post): propiltiouracilo. Nada mal pra um lugar onde elétron é mais conhecido como electrão.

                Outro tratamento utilizado é o uso de iodo radioativo. Eis o motivo: Quando injetamos numa pessoa uma dose de iodeto, quase 90% do injetado é absorvido em 1 dia. A ideia aqui foi sacanear as células secretórias da glândula: o iodo usado é radioativo, o que as destrói prontamente, reduzindo a secreção de hormônio

                Pode-se também retirar a glândula por meio cirúrgico. Contudo, o grande problema desse tipo de tratamento é o que ocorre no pós-operatório. A remoção deixa alguns resíduos de glândula que, dependendo da quantidade que fica, causam problemas. Tanto é que este tratamento só é indicado nos casos de compressão de outras estruturas ou grávidas alérgica a antitireoideanos. Os possíveis posteriores problemas necessitam de outro tratamento que não seja cirúrgico, para reduzir os riscos.

Referências Bibliográficas:

·         Faculdade de Medicina da Universidade do Porto. Serviço de Endocrinologia e Serviço de Imunologia. Hospital de São João.

              Neves, Celestino; Alves, Marta; Delgado,José Luis;Medina, Jose Luis.

              2008

·         http://www.cerebromente.org.br/n12/fundamentos/neurotransmissores/nerves_p.html

     

      Postado por: Pedro Luiz Monteiro Belmonte

Regulação de Cortisol

           O sistema endócrino humano se caracteriza, como já foi mostrado neste blog algumas vezes, por uma série de mecanismos entrelaçados e bem organizados que atuam de maneira eficiente, buscando a homeostasia e a economia de recursos, para que o corpo use somente o necessário para seu funcionamento. Um mecanismo frequente na regulação hormonal é o feedback. Ele funciona de modo que a secreção excessiva de um hormônio iniba a liberação de outro que estimula a secreção do primeiro. Em relação ao assunto deste blog, esse feedback se aplica aos hormônios corticais, tanto em relação ao cortisol, quanto a aldosterona e os estrógenos. O objetivo desse post é aprofundar na regulação do hormônio cortisol.

           O cortisol é estimulado pelo ACTH(hormônio adrenocorticotrópico). O ACTH atua na síntese de cortisol aumentando a conversão de colesterol à pregnenolona, etapa que ocorre na mitocôndria. Essa etapa é intermediária na biossíntese de cortisol que ocorre basicamente mudando a cadeia lateral do colesterol. Esse processo de quebra da cadeia lateral é bastante comum na síntese de hormônios esteroides, mantendo o ciclo policíclico quase intacto. O ACTH atua nessa conversão elevando a concentração do conjunto enzimático SCC(clivagem da cadeia lateral), aumentando, consequentemente, a produção e secreção de cortisol.

           Porém, a regulação não é somente essa. O hormônio ACTH também é controlado por outro hormônio e por uma série de fatores. O ACTH é produzido pela adeno-hipófise e sua liberação é controlada, como quase todos hormônios hipofisários, pelo hipotálamo através do CRH. Entretanto esse controle também é feito em parte pela melatonina, produzida pela glândula pineal, que é responsável pela percepção da claridade e consequentemente pelo ciclo circadiano. A relação ente o ciclo circadiano e o cortisol é evidente se observarmos que há maior concentração de cortisol nas horas seguintes em que há mais melatonina na corrente sanguínea.

         

          A alta concentração de algum desses fatores estimula a secreção do cortisol, só que se a quantidade de cortisol for além daquela necessária, entra em ação o mecanismo de feedback. O excesso de cortisol inibe a liberação de ACTH, diminuindo a quantidade de liberador hipotalâmico circulante, inibindo a produção do cortisol. Desse modo o organismo trabalha de forma bastante eficiente, impedindo a quantidade desnecessária de cortisol e de todos os hormônios regulatórios. Esse meio intrincado de regulação foi selecionado ao longo da evolução e proporcionou aos seres humanos a economia de recursos que ajudou na perpetuação das espécies que apresentavam essa característica. 

          É importante ressaltar também que o defeito em algum desses mecanismos regulatórios acarreta no desenvolvimento de alguma doença. Um exemplo de defeito é um tumor na hipófise que pode alterar a quantidade de ACTH liberado, aumentando por consequência o nível de cortisol, gerando os sintomas da síndroma de Cushing(já mencionada neste blog).

 

 

Referências: Guyton & Hall - Tratado de Fisiologia Médica

 

 

Postado por: Lucas Menez de Oliveira