Síntese e regulação da aldosterona

          A aldosterona é um hormônio sintetizado a partir do colesterol, assim como a maioria dos hormônios da supra-renal. A síntese da aldosterona segue uma via que até certo ponto é comum às vias de síntese de glicocorticóides e de hormônios sexuais e por isso, fármacos que possam ser utilizados na supressão da síntese de glicocorticóide, por exemplo, podem também suprimir a síntese de mineralocorticoides. Mas trataremos deste aspecto farmacológico no próximo post.

         A figura abaixo mostra as vias de biossíntese destes hormônios:

            A regulação da síntese de aldosterona ocorre com pouca dependência de outros hormônios e está mais relacionada às concentrações dos eletrólitos dos líquidos extracelulares. Podemos apontar na ordem de importância os seguintes fatores de regulação da síntese de aldosterona:

1.      Concentração de potássio no líquido extracelular (quanto mais potássio; maior a liberação de aldosterona)

2.      Sistema renina-angiotensina (quanto maior a concentração de angiotensina II; maior a liberação de aldosterona) -

3.      Concentração de sódio no líquido extracelular (pouca influência, haja visto que as concentrações de sódio variam pouco devido a alta afinidade da água por este eletrólito)

4.      Presença de ACTH secretado pela hipófise (causa pouco efeito na regulação da aldosterona, observando-se um leve aumento de sua secreção).

         Correlações clínicas relacionadas aos reguladores da aldosterona podem ser encontradas no post sobre Síndrome de Conn.

Referências Bibliográficas:

·         Guyton & Hall. Tratado de Fisiologia Médica.

·         Rang, H.P. & Dale,M.M.  Farmacologia. 6 ed. Churchill Livingstone.

·         Ana Maria da Silva Curado Lins, Msc.  Adrenais. PUC-GO.

Postado por: Danilo Aquino Amorim.

Entendendo a ação dos mineralocorticóides

          Os mineralocorticóides são hormônios secretados pela zona glomerulosa do córtex das glândulas adrenais. Eles recebem este nome por influenciarem os eletrólitos dos líquidos extracelulares, principalmente sódio e potássio. A aldosterona é o principal mineralocorticóide e servirá como modelo para entendermos os mecanismos de ação desta classe de hormônios.

          A aldosterona atua sobre o transporte iônico ao se ligar ao receptor de mineralocorticóide (MR), um receptor intracelular. A ligação ao hormônio induz modificação conformacional e fosforilação do receptor e dissociação do complexo protéico que envolve o MR quando este está livre no citoplasma. As células que contêm receptores de mineralocorticóide (MR) também contêm a enzima 11β-hidroxiesteróide desidrogenase, que converte glicocorticóides em metabólitos com baixa afinidade pelos MR, garantindo desta forma, que as células sejam afetadas apenas pelos hormônios mineralocorticóides genuínos.

         Após a ligação ao hormônio, o MR transloca-se até o núcleo onde se liga a sequências específicas do DNA localizadas em regiões reguladoras de genes-alvo. Genes codificadores das sub-unidades das proteínas Na/K ATPase e do ENaC (Canal de sódio sensível a amilorida) são regulados pela aldosterona. Na figura abaixo está representado o modelo de ação genômica da aldosterona.

           O efeito sobre as taxas de transporte de sódio e potássio só começa a ocorrer cerca de 45 minutos após a liberação de aldosterona e o efeito é máximo após várias horas ou dias, que corresponde ao tempo de síntese das proteínas transportadoras de membrana (Na/K ATPase e ENaC). Neste período ocorre aumento da secreção de potássio e da reabsorção tubular renal de sódio: o potássio é eliminado pela urina e o sódio permanece no líquido extracelular. Algumas alterações nas concentrações de sódio e potássio podem ser percebidas nos tecidos epitelial, vascular e cardíaco, nos primeiros 45 minutos após a secreção de aldosterona, o que sugere um mecanismo de ação não-genômico para a aldosterona, mas que ainda não está bem esclarecido.

Referências Bibliográficas:

·         Rosa,F.L.F. & Antonini,S.R.R.;  Resistência aos mineralocorticóides: pseudo-hipoaldosteronismo tipo 1.

·         Rang, H.P. & Dale,M.M.  Farmacologia. 6 ed. Churchill Livingstone.

Postado por: Danilo Aquino Amorim

Hormônio tireoideano: Fisiologia

Efeitos do Hormônio tireoidiano sobre mecanismos corporais específicos

            É isso aí, galera. Um pouquinho de fisiologia pra vocês, afinal, ela nos acompanhará para o resto dos nossos dias.    

·         Estímulo do metabolismo de carboidratos:  Os hormônios da tireoide são capazes de estimular diversos processos do metabolismo de carboidratos, dentre eles: a captação rápida de glicose pelas células; o aumento da glicólise (aumento das mitocôndrias, por exemplo); aumento da taxa de absorção do trato gastrointestinal; aumento da secreção de insulina, seguida pelos seus efeitos secundários sobre o metabolismo. Inclusive, verifica-se o aumento da gliconeogênese. Tudo isto, obviamente, converge para um aumento geral nas enzimas que participarão do metabolismo de carboidratos.

·         Redução do peso corporal: Aumentando o hormônio da tireoide, quase sempre teremos uma redução de peso, pois o metabolismo é otimizado. Contudo, há de se ter muito cuidado porque o hormônio tireoideano também aumenta o apetite, o que pode compensar a mudança na taxa metabólica.

·          Efeitos sobre os lipídeos plasmáticos e hepáticos: Observa-se que se aumentarmos a quantidade de hormônio tireoideano reduziremos as concentrações de colesterol, fosfolipídeos e triglicerídeos no plasma, embora aumentemos a concentração de ácidos graxos livres. Caso contrário, um aumento do colesterol, fosfolipídeos e triglicerídeos é causado por uma redução da secreção de hormônio tireoideano. Nos casos de hipotireoidismo, o aumento do colesterol plasmático pode acarretar aterosclerose grave.

Cabe destacar o mecanismo pelo qual o colesterol é eliminado através do aumento do hormônio tireoideano: secreção de colesterol na bile, e conseqüente eliminação nas fezes.

Exatamente isto! Segundo o grupo que apresentou sobre colesterol, gastamos 18 ATP’s para produzir UMA molécula de colesterol. E o que o hormônio tireoideano faz com esses 18 ATP’s? Direto pra descarga. Quanta maldade.

Cogita-se que esta secreção elevada de colesterol na bile seja causada pela indução(pelo hormônio tireoideano) de um maior número de receptores de lipoproteínas de baixa densidade nas células hepáticas, diminuindo as lipoproteínas do plasma, e assim, a secreção de colesterol nestas lipoproteínas pelas células hepáticas.

·         Maior necessidade por vitaminas: Este efeito é de fácil verificação pois, como o hormônio tireoideano aumenta o número de enzimas no organismo, é evidente que as vitaminas serão mais requisitadas, uma vez que elas são parte essencial de algumas enzimas e coenzimas.

Hormônios tireoideanos e o sistema cardiovascular

·         Aumento do fluxo sanguíneo e débito cardíaco: Como o metabolismo está aumentado, usamos uma quantidade maior de oxigênio e temos uma elevação de produtos metabólicos. Estes efeitos provocam a vasodilatação na maioria dos tecidos, aumentando o fluxo sanguíneo. Observa-se uma elevação do fluxo sanguíneo ainda maior na pele, pois há uma necessidade aumentada da dissipação de calor pelo organismo. Se elevarmos o fluxo sanguíneo, obviamente elevaremos o débito cardíaco (que é, por definição, o volume de sangue bombeado pelo coração no período de um minuto). Algumas vezes este débito pode chegar a um aumento 60% (situação de hipertireoidismo) ou redução de até 50% do normal no hipotireoidismo grave.            

·        Aumento da freqüência cardíaca: Somente pelo aumento do débito cardíaco, poderíamos esperar o aumento da freqüência cardíaca. Contudo, este aumento é muito além do que o esperado. Portanto, o hormônio da tireoide parece ter um efeito direto sobre a freqüência cardíaca. Cabe observar inclusive que este acréscimo da freqüência é um dos sinais observados pelo médico para determinar o excesso ou diminuição do hormônio tireoideano.

                                                

·         Aumento da força cardíaca:  À primeira vista, uma pequena elevação da secreção de hormônio tireoideano é capaz de aumentar a força de contração cardíaca. Só que tem uma coisa importante aqui: Quando a secreção de hormônio tireoideano é muito elevada, a força do músculo cardíaco se torna deprimida devido ao catabolismo protéico exaustivo por longos períodos. Há relatos de morte por descompensação cardíaca à insufuciência miocárdica e ao aumento do trabalho cardíaco imposto pelo maior débito.

Referência bibliográfica: 

 GUYTON, A.C.; HALL, J.E. Tratado de Fisiologia Médica. 11ª ed. Rio de Janeiro, Elsevier Ed., 2006. 

 Postado por: Pedro Luiz Monteiro Belmonte 

Ação anti-inflamatória do Cortisol

          O uso de cortisol é bastante difundido para o controle de inflações instauradas e, por muitas vezes, e uso é indiscriminado que pode gerar consequências dolosas. Apesar de ser chamado inespecificamente de corticoides, os compostos usados no tratamento de inflamações são apenas uma classe dentro dos corticoides que são os glicocorticoides. Os mais utilizados são o cortisol, a cortisona(artificial), a prednisona(artificial), a metilprednisona(artificial) e a dexametasona(artificial).Os efeitos de todos esses glicocorticoides são semelhantes e por isso será explicado aqui o cortisol, que é o mais estudado, por ser produzido em nosso corpo.

           O cortisol atua inibindo os sinais que estimulam o início do processo inflamatório. Dentre os sinais principais estão a ativação de leucócitos através de contato com fragmentos celulares e outras substâncias como histamina, bradicinina e enzimas proteolíticas. Esses sinais informam aos leucócitos que algo está errado e que células estão sofrendo lise. Uma das ações do cortisol é impedir a degradação dessas células através da estabilização das membranas dos lisossomos, dificultando sua ruptura e a consequente lise da célula. 

 

           O cortisol também reduz a permeabilidade dos vasos sanguíneos, diminuindo a diapedese de células de defesa sanguíneas, como monócitos, e diminui o extravasamento de plasma para o interstício, reduzindo os edemas. Além disso, o cortisol reduz a reprodução de linfócitos, diminuindo a ação do sistema imune, já que são os linfócitos que iniciam o processo inflamatório, reconhecendo, primeiramente os antígenos.

           Por conta dessas características ele é usado no tratamento de doenças auto-imunes, asma, alergias, edema cerebral, transplante de órgãos, doença de Addison, bronquite dentre outros tantos. 

 

           Em relação aos perigos do uso indiscriminado de glicocorticoides o problema normalmente se dá por que essa é uma substância que o corpo também produz e através de um mecanismo de feedback, a produção natural de cortisol pelo córtex das adrenais é inibida. Enquanto o uso do medicamento é feito não se tem problema porque a quantidade de cortisol necessária está vindo de fontes externas, mas se o remédio é retirado de maneira abrupta as adrenais não conseguem suprir o corpo com o hormônio. Desse modo, os sintomas que aparecem são os relacionados ao hipo-adrenalismo, como baixa disponibilidade de glicose entre as refeições e baixo poder de combater uma situação de stress.

           Outro perigo do “corticoide” é que se usado de forma muito prolongada, pode ter ação supressora do sistema imune, podendo levar a infecções que não são devidamente combatidas pelo corpo, podendo um vírus pouco perigoso como o da gripe debilitar seriamente uma pessoa, podendo ela chegar a morte. Por isso a importância de se tomar tal medicação com acompanhamento médico e a necessidade de parar de tomar o cortisol de maneira regressiva, para que o corpo possa voltar a produzir normalmente o hormônio.

Referências: Guyton & Hall - Tratado de Fisiologia Médica

Postado por: Lucas Menez de Oliveira

(4)Diabetes Adrenal

           A diabetes, seja ela independente qual tipo, se caracteriza pelo quadro de aumento dos níveis normais de urinação, podendo estar ligado aos quadros de hiperglicemia. Nos casos de diabetes pancreática há dois tipos maiores que são as diabetes insipidus e mellitus, sendo essa havendo duas subdivisões que são a tipo1(DMID) e a tipo2(DMIR). A diabetes mellitus se caracteriza pelas altas taxas de glicose no sangue, esse excesso de glicose é eliminado pela urina, fazendo com que ocorra maior fluxo osmótico nos túbulos dos néfrons nos rins, fazendo com que aumente o volume de urina, sintoma clássico da diabetes. Nesse caso a elevada glicemia está relacionada a falta de insulina(DMID) ou a falta de receptores para esse hormônio(DMIR).

 

           A diabetes adrenal se assemelha muito à diabetes mellitus, sendo que a diferença está em como que se origina essa grande quantidade de glicose no sangue. No caso da adrenal, o causador da hiperglicemia é o cortisol. Esse glicocorticoide, como já foi dito neste blog, atua na regulação de glicose circulante através da ativação gliconeogênese e da redução da utilização celular de glicose. A ativação da gliconeogênese ocorre através da ativação da transcrição de genes no DNA das células hepáticas, que darão origem a enzimas que participarão da gliconeogênese. Além disso o cortisol aumenta a quantidade de substrato para a reação citada acima, quebrando lipídeos e proteínas que fornecerão glicerol e aminoácidos para tal reação.

Seta aponta para tumor na adrenal

          O aumento do nível sanguíneo de cortisol é causado pelos seguintes fatores:

-Tumor, maligno ou não, na hipófise que causa aumento na secreção de ACTH e consequente aumento na produção de cortisol

-Tumor, maligno ou não, nas adrenais que causa aumento na produção de cortisol

-Hiperplasia das glândulas adrenais

-Tumor em outras regiões do corpo que podem causar produção ectópica de ACTH

-Depressão

          O tratamento a ser utilizado depende do motivo do aumento do cortisol. Em caso de tumor, a retirada do mesmo pode solucionar o problema. Em caso de depressão deve-se controlar tal caso clínico. De modo geral, pode-se também combater essa forma de diabetes com aplicações de insulina, apesar dessa doença moderadamente sensível a esse hormônio.

Referências: Guyton & Hall - Tratado de Fisiologia Médica

Postado por: Lucas Menez de Oliveira

(3) Doença Tireodeana: Graves

Doença de Graves: Patologia

            Essa doença foi primeiramente descrita por Robert Graves, em 1835. Tem prevalência em mulheres, sendo que a relação entre mulheres/homens é de 5 a 10 mulheres para cada homem doente. Suas principais características são exoftalmia, hipertireoidismo (em 60-80% dos casos é culpa da Doença de Graves) e bócio.

            A patogênese está relacionada à interação entre as células T e antígenos tireoideanos. Uma vez que as células T são ativadas, estimula-se a secreção de hormônios pelas células do tipo B. Basicamente, a auto-imunidade na DG é dirigida a 4 antígenos:

·         Tireoglobulina (onde se formam os hormônios);

·         Peroxidade (que catalisa a oxidação do íon iodeto);

·         Co-transportador de Na/I (que está relacionado à captação do iodo);

·         Receptor de TSH.

             Além desses possíveis auto-antígenos, observa-se moléculas das células tireoideanas que promovem a ligação com células T e ainda com o sistema complementar.

            O principal responsável pelos problemas decorridos na DG é o anticorpo anti-receptor de TSH. Como foi visto na apresentação, o TSH promove a secreção de hormônios tireoideanos de várias maneiras: aumentando a proteólise da Tireoglobulina, bomba de iodeto, iodização da tirosina, aumento do tamanho e atividade secretória das células e aumento do número de células tireoideanas.

           

Relembrando a produção dos hormônios tireoideanos:

      A ação desse anticorpo anti-rTSH faz praticamente o mesmo papel que o próprio TSH, pois se liga ao receptor de TSH na superfície da membrana plasmática. Assim, ele ativa a adenilato ciclase tireoideana, que desencadeará, por ação de múltiplas fosforilações enzimáticas, as ações decorrentes próprias da Tireotropina (TSH).

            Cabe destacar que os auto-anticorpos contra receptor de TSH não promovem apenas os efeitos já citados. Basicamente, temos mais dois tipos. Um deles pode acabar bloqueando o receptor de TSH, causando o efeito contrário: hipotireoidismo. Já o outro não tem efeito algum, simplesmente se liga ao receptor; o que pode diminuir um pouco o reconhecimento da tireotropina por competição de receptores de ligação, contudo, sem efeitos significativos.

            

            Histologicamente a doença pode apresentar:

·         Hiperplasia folicular;

·         Infiltração linfocítica;

·         Raros centros germinativos linfóides.

Podemos listar alguns fatores predisponentes, tais como: fatores ambientais, genéticos e endógenos.

Para demonstrar o fator genético, basta observarmos os dados de casos nas famílias, a freqüência mais elevado de casos em mulheres e a concordância em gêmeos monozigóticos (20-40%). Os estudos ainda estão em andamento para se verificar a influência genética no caso dessa doença. Não se conhece nenhum gene que seja responsável especificamente pelo aparecimento da doença. Alguns estudos indicam uma associação entre DG e polimorfismo do gene CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated 4) e determinados alelos no cromossomo 6. No caso de pessoas brancas os alelos HLA-DR3 e DQA1*0501 estão positivamente associados e o HLA-DRB1*0701 tem relação com a proteção à DG. Um outro estudo, feito com 92 doentes, indicou associação positiva com os alelos HLA-DRB1*08 e DRB3*0202 com a doença; o alelo DRB-1*07 relaciona-se com a proteção.

Um outro estudo interessante feito com animais sugeriu que o aparecimento de DG pode estar relacionado com um infecção virótica. Nesse estudo verificou-se uma homologia entre Yersina enterocolitica e Barrelia burgdorferi com auto-antígenos tireoideanos.  Porém, apenas isso não significa que infecção viral seja um mecanismo direto para DG.

O fato de as mulheres sofrerem mais com a doença pode residir na maior exposição que elas têm a estrogênios, uma vez que já se demonstrou sua capacidade reativa imunológica maior.

A influência de fatores ambientais se configura de maneira interessante. Para se ter uma idéia: comparando pacientes saudáveis ou portadores de bócio multinodular com pacientes com Doença de Graves, constata-se que os últimos se queixam mais frequentemente a stress psicológico que os outros. O stress pode induzir uma imunossupressão (provavelmente por cortisol). A resolução desse stress pode acarretar uma resposta “violenta”, ou seja, uma hiperatividade imunológica, a qual pode precipitar a doença em indivíduos geneticamente suscetíveis.

Em mulheres grávidas não é comum DG, afinal, é um período em que a mulher passa por imunossupressão . Contudo, depois que o bebê nasce, a imunidade é recuperada e este evento pode induzir DG, obviamente, de maneira preferencial em mulheres geneticamente pré-dispostas. Há um dado que mostra a alta freqüência de Graves pós-parto: 30 % das mulheres doentes apresentaram quadro de gravidez até 12 meses antes do aparecimento da doença.

Acompanhe o blog, pois logo logo vocês conhecerão como é feito o diagnóstico e o tratamento dessa doença auto-imune.

  Referências bibliográficas: 

 www.scielo.oces.mctes.pt/pdf/am/v22n4-5/22n4-5a07.pdf

 GUYTON, A.C.; HALL, J.E. Tratado de Fisiologia Médica. 11ª ed. Rio de Janeiro, Elsevier Ed., 2006. 

Postado por: Pedro Luiz Monteiro Belmonte 

(2)Doença relacionada a mineralocorticóides.

Mineralocorticóides: Síndrome de Conn

       Jerome Conn, em 1955, relatou os sintomas de uma mulher de 34 anos que apresentava hipertensão acompanhada de hipocalemia(deficiência de potássio). Descobria-se mais uma das diversas causas da hipertensão. Hoje estima-se que 10% dos casos de hipertensão são causados por hiperaldosteronismo primário(Síndrome de Conn).

      Avanços nas áreas de Bioquímica, Genética, Biologia Molecular e Diagnóstico por imagem (Tomografia computatorizada) revelam que as principais causas da Síndrome de Conn são hiperplasias adrenais e adenomas secretores de aldosterona. Outras causas bem menos frequentes como a genética têm sido analisadas, mas estima-se que estas estejam relacionadas a menos de 3% das ocorrências da doença.     

Tumor da Adrenal.

       

Os tumores adrenais passam a secretar altas quantidades de aldosterona. As concentrações elevadas deste mineralocorticóide provocam os sintomas da doença como aumento do volume de líquido extracelular, devido à maior reabsorção de sódio nos túbulos renais, aumento da pressão arterial, hipocalemia, (que provoca fraqueza muscular, cefaléia e câimbras) e leve alcalose no líquido extracelular, já que a aldosterona aumenta a secreção tubular de íons H⁺.

        Quando há suspeita de hiperaldosteronismo, o médico pode solicitar os exames de dosagem sérica de sódio e pótassio, concentração de aldosterona e a atividade plasmática de renina. Quando a concentração de aldosterona está elevada deve-se investigar a existência de adenomas ou hiperplasias adrenais através de exames de Tomografia computadorizada (TC) ou Ressonância Magnética (RM).

         O tratamento da Síndrome de Conn pode ser medicamentoso e/ou cirúrgico. A espironolactona é administrada para bloquear os efeitos das altas concentrações de aldosterona e para observar se estas concentrações voltam ao normal, caso contrário deve-se fazer uma cirurgia explorada. Quando o tumor é encontrado, este comumente é removido e em 70% dos casos a doença é curada com este procedimento.

Referências Bibliográficas: 

educacao.cardiol.br/pec/hipertensao/fasciculos

www.medicinageriatrica.com.br/tag/mineralocorticoides

http://mmspf.msdonline.com.br/pacientes/manual_merck/secao_13/cap_146.html

Próximo post (3): Doenças relacionadas a hormônios da tireóide.

Postado por: Danilo Aquino Amorim.